Тошнота и рвота на фоне комбинированного лечения

Тошнота и рвота являются одним из наиболее частых побочных эффектов химиотерапии (ХТ) и существенно ухудшают качество жизни больных.

Почему тошнота и рвота возникают на фоне химиотерапии?

Рвота контролируется рвотным центром, расположенным в головном мозге. При химиотерапии сигнал в мозг поступает одним из двух способов:

непосредственная стимуляция определенной области мозга;
стимуляция определенной области желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок, тонкая кишка).

Влияние химиотерапии на желудок и желудочно-кишечный тракт происходит в первые сутки химиотерапии за счет действия на серотониновые рецепторы, что может провоцировать возникновение острой рвоты.

В первые сутки незначительно, но начиная со 2-х суток и далее до 5-х суток более интенсивно химиотерапия влияет на нейрокининовые рецепторы головного мозга, что может вызвать отсроченную рвоту в период со 2 до 5 суток после химиотерапии.

Какие существуют виды тошноты и рвоты?

Острые – развиваются в течение 24 ч от введения ХТ.
Отсроченные – возникают обычно после высокоэметогенных курсов более чем через 24 ч от их начала и продолжаются 2-5 дней.
Рвота ожидания (условно – рефлекторная рвота) – как правило, перед повторным курсом ХТ в ответ на появление ощущений, связанных с этим циклом (запах, вид процедурного кабинета). Обычно появляется к 3-4-му циклу химиотерапии, если на предыдущих этапах контроль тошноты и рвоты был недостаточным.

Какие факторы влияют на возникновение тошноты и рвоты?

Факторы, связанные с химиотерапией

вид химиотерапии;
доза химиопрепаров;
частота процедур – чем чаще проводится химиотерапия, тем меньше у пациента остается времени на то, чтобы прийти в себя;
способ введения препарата – при внутривенном введении тошнота и рвота могут проявляться раньше, чем при пероральном (т. е. через рот).

Индивидуальная реакция на химиотерапию

Вероятность возникновения тошноты и рвоты при химиотерапии выше у молодых пациентов, у женщин, у пациентов, уже страдавших от тошноты и рвоты при химиотерапии.

Индивидуальные факторы риска развития тошноты и рвоты:

возраст моложе 50 лет – пациенты более молодого возраста больше подвержены развитию тошноты и рвоты;
тошнота и рвота во время или после предыдущего курса химиотерапии;
женский пол – показано, что у женщин тошнота и рвота развивается чаще, чем у мужчин;
состояние пониженного питания или обезвоженности,водно-электролитные нарушения;
наличие сопутствующих заболеваний, например, приводящих к развитию стойких запоров, заболеваний почек, хронических инфекций;
опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте, а также опухоли, расположенные в центральной нервной системе или вовлекающие её вторично (метастазы в головном мозге) сами по себе могут вызывать развитие тошноты и рвоты;
морская болезнь (укачивание в транспорте), утренняя тошнота или оба эти состояния;
ощущение тревоги, беспокойства или страха;
тошнота во время беременности.

Какие препараты чаще всего вызывают тошноту и рвоту?

Разные химиотерапевтические препараты вызывают тошноту и рвоту с разной частотой. В зависимости от этого выделяют 4 уровня эметогеннной (рвотой) активности:

УРОВЕНЬ ЭМЕТОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ	ПРЕПАРАТ
ВЫСОКИЙ (у 90% пациентов)	цисплатин, стрептозоцин, циклофосфамид (более 1500 мг/м²), кармустин, дакарбазин, прокарбазин
УМЕРЕННЫЙ (30-90%)	Препараты для внутривенного введения: азацитидин, алемтузумаб, бендамустин, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, иринотекан, ифосфамид, карбоплатин, клофарабин, оксалиплатин, темозоломид, тиотепа, трабектедин, циклофосфамид < 1500 мг / м2, цитарабин > 1000 мг / м2, эпирубицин. Таблетки: босутиниб, винорельбин, иматиниб, кризотиниб, ленватиниб, темозоломид, церитиниб, циклофосфамид.
НИЗКИЙ (10-30%)	Препараты для внутривенного введения: атезолизумаб, афлиберцепт, блинатумомаб, бортезомиб, брентуксимаб, винфлунин, гемцитабин, доксорубицин, доцетаксел, иксабепилон, ипилимумаб, кабазитаксел, карфилзомиб, катумаксумаб, метотрексат, митоксантрон, митомицин, пПаклитаксел, панитумумаб, пеметрексед, пертузумаб, темсиролимус, топотекан, трастузумаб-эмтанзин, цетуксимаб, цитарабин ≤ 1000 мг/м², элотузумаб, эрибулин, этопозид, 5-фторурацил. Таблетки: аксатиниб. афатиниб, вандетаниб, венетоклакс, вориностат, дабрафениб, дазатиниб, ибрутиниб, иксазомиб, капецитабин (Кселода), кобиметиниб, лапатиниб, леналидомид, нилотиниб, олапариб, осимертиниб, пазопаниб, палбоциклиб, панобиностат, регорафениб, сунитиниб, тегафур урацил, тТраметиниб, флударабин, эверолимус, этопозид.
МИНИМАЛЬНЫЙ (менее 10%)	Препараты для внутривенного введения: бевацизумаб, блеомицин, бусульфан, винбластин, винкристин, винорельбин, даратумумаб, кладрибин, ниволумаб, обинутузумаб, офатумумаб, пембролизумаб, пиксантрон, рамуцирумаб, ритуксимаб, трастузумаб, флударабин. Таблетки: вемурафениб, висмодегиб, гефитиниб, гидроксиуреа, мелфалан, метотрексат, помалидомид, руксолитиниб, сорафениб, хлорамбуцил, эрлотиниб, 6-тиогуанин, L-фенилаланин мустард.

Бывает ли тошнота и рвота на фоне лучевой терапии?

До последнего времени во время лучевой терапии 50-80 % больных испытывают тошноту и рвоту. Однако, благодаря совершенствованию методик лучевой терапии, эта цифра в настоящее время минимальна. Выраженность зависит от зоны облучения, разовой и общей доз, режима фракционирования, объема облучения, техники облучения и других факторов (пол, общее состояние, возраст, сочетанная или недавняя лучевая терапия, психологическое состояние, стадия опухолевого процесса).

Выделяют 4 уровня эметогенного (рвотного) риска в зависимости от области облучения (основной фактор риска):

высокий: (рвота и тошнота в более 90% случаев): облучение всего тела, всех лимфоузлов;
средний: (60-90%): верхняя 1/2 брюшной полости, 1/2 тела;
низкий: (30-60%): череп, головной, спинной мозг, область головы и шеи, нижняя 1/2 грудной клетки, таз;
минимальный: конечности, молочная железа.

Как классифицируется тошнота и рвота?

СТЕПЕНЬ ТЯЖЕСТИ	ТОШНОТА	РВОТА
I СТЕПЕНЬ	тошнота, приводящая к потере аппетита, но не влекущая за собой изменений в приеме пищи	1-2 эпизода рвоты в сутки
II СТЕПЕНЬ	тошнота, мешающая приему пищи, вызывающая потерю веса и/или обезвоживание	3-5 эпизодов рвоты в сутки
III СТЕПЕНЬ	тяжелая тошнота, приводящая к нарушению или резкому затруднению питания и питья жидкости, влекущая за собой потребность в применении парентерального питания или в госпитализации больного	6 или более эпизодов рвоты в сутки, показано назначение парентерального питания, коррекция водно-электролитных нарушений и/или госпитализация
IV СТЕПЕНЬ	-	тяжелая рвота, влекущая за собой развитие жизнеугрожающих последствий, например, тяжелое обезвоживание

Чем опасна тошнота и рвота?

Рвота приводит к потере большого количества жидкости, что может привести к развитию обезвоживания и различных электролитных нарушений. Помимо этого, вместе с жидкостью теряются такие жизненно необходимые элементы (электролиты), как калий и натрий, которые важны для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы, нервной системы, мышц, почек и т.д. Следствием этих нарушений может стать нарушение функций перечисленных органов и систем.
Тошнота и рвота мешают приему пищи, что может стать причиной развития недостаточности питания. Отмечается недостаточное поступление в организм важнейших питательных веществ, белков, жиров, углеводов, а также витаминов и микроэлементов. Их недостаток может привести к нарушению работоспособности различных органов, резкому снижению сопротивляемости инфекциям, развитию анемии, тромбоцитопении. Проведение химиотерапии у пациентов с недостаточностью питания сопряжено с крайне высоким риском развития осложнений.
Нарушение заживления ран, повреждение слизистой оболочки пищевода, полости рта, расхождение послеоперационных швов (в случае развития тяжелой рвоты в послеоперационной периоде).
Резкое снижение качества жизни, способности к самообслуживанию.

Лечение и профилактика тошноты и рвоты

В настоящее время есть эффективные во многих случаях лекарственные препараты для предотвращения тошноты и рвоты. Врач может выбрать необходимую комбинацию противорвотных средств. Принимать назначенные противорвотные препараты нужно, даже если пациент не чувствует себя плохо. Длительность приема антиэметиков будет зависеть от типа химиотерапии и индивидуальной реакции.

Симптоматическое лечение на этапе, когда тошнота и рвота уже возникли, малоэффективно.

Адекватная противорвотная терапия должна начинаться профилактически, до начала 1-го курса. Недопустимо оставлять более эффективные препараты «на потом», т. к. при этом увеличивается риск развития тошноты и рвоты при последующих курсах химиотерапии даже в случае применения современных и эффективных противорвотных средств. Поэтому необходимо строго следовать предписаниям врача и не отказываться от рекомендуемой терапии.

Учитывая, что наиболее часто используется несколько химиотерапевтических препаратов, антиэметический потенциал определяется по препарату с наиболее высоким риском тошноты и рвоты.

Принципы современной противорвотной терапии

Обязательность проведения, начиная с первого курса химиотерапии.
Введение антиэметиков до начала введения первого цитостатика.
Применение наиболее эффективных стандартных противорвотных комбинаций.
Применение каждого антиэметика, входящего в комбинацию, в адекватных дозах.
Соблюдение адекватной продолжительности противорвотной терапии.
Соблюдение необходимых для сохранения эффективной концентрации интервалов между приемами антиэметиков.

Критерием эффективности противорвотной терапии является полное отсутствие (полный контроль) рвоты и тошноты в течение 24 часов (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов.

Какие существуют типы препаратов против тошноты / рвоты?

Антагонисты серотониновых рецепторов (5-HT3) – блокируют действие серотонина, вещества, которое при связывании с 5НТ3 рецепторами желудка обычно вызывает тошноту и рвоту. Эти препараты врач может назначить перед химиотерапией и в течение первых суток от введения ХТ.
Палоносетрон, Ондасетрон, гранисетрон, трописетрон.
Палоносетрон является препаратом последнего поколения, имеет самый длительный период полувыведения (до 40 часов), в 100 раз более сильное сродство к 5-НТ3 рецепторам, чем препараты первого поколения. Применяется однократно с 1-го дня 1-го цикла при однодневном курсе химиотерапии и через день – при многодневном курсе химиотерапии.

Антагонисты нейрокининовых рецепторов (NK1) – помогают справиться с отсроченной тошнотой и рвотой, которые развиваются со 2-го по 5-й день. Их часто применяют вместе с другими лекарствами против тошноты/рвоты.
Апрепитант, фосапрепитант.
Глюкокортикостероиды часто применяются вместе с другими противорвотными средствами.
Дексаметазон не назначают дополнительно при проведении режимов ХТ, уже содержащих дексаметазон. Дексаметазон противопоказан при терапии интерлей-кином-2 и интерферонами.
Антагонисты допаминовых рецепторов – применяются, когда тошнота и рвота плохо контролируются выше перечисленными препаратами и их комбинациями.
Бензамиды, фенотиазины, бутирофеноны, бензодиазепины. Обладают седативными и анксиолитическим свойствами.
Препараты, уменьшающие чувство тревоги могут помочь уменьшить тошноту и рвоту, уменьшая беспокойство и помогая человеку чувствовать себя более спокойным и расслабленным.
H2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы могут использоваться для уменьшения расстройства желудка и изжоги, которые могут возникать во время ХТ, а иногда и приводить к тошноте и рвоте.
Омепразол, квамател.

Наиболее эффективными препаратами в настоящее время считаются: Апрепитант, Ондасетрон, Гранисетрон, Трописетрон.

Рекомендации RUSSCO от 2018 года по профилактике тошноты и рвоты:

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при высокоэметогенной однодневной химиотерапии.

Профилактика тошноты и рвоты должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.
В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, включающая: антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
Добавление бензодиазепинов и блокаторов H2‑рецепторов гистамина или ингибиторов протонной помпы проводится по показаниям на усмотрение лечащего врача.

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при умеренноэметогенной однодневной химиотерапии.

Профилактика тошноты и рвоты должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.
В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При некоторых умеренноэметогенных режимах, включающих карбоплатин, рекомендовано назначение апрепитанта / фосапрепитанта в комбинации с 5-НТ3-антагонистом и дексаметазоном.

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при низкоэметогенной однодневной химиотерапии.

Для профилактики тошноты и рвоты следует использовать только один из препаратов: дексаметазон, антагонист 5-HT3-рецепторов или антагонист рецепторов допамина (например, метоклопрамид).

Профилактика тошноты и рвоты при минимальноэметогенной однодневной химиотерапии: профилактика не требуется.

Профилактика тошноты и рвоты при многодневной химиотерапии с высоким риском эметогенности

У пациентов, получающих многодневную химиотерапию, граница между острой и отсроченной тошнотой и рвотой стирается, перекрываются острый и отсроченный периоды, при этом имеет значение как индивидуальная эметогенность цитостатиков, так и их сочетания.
Риск развития отсроченных эметических реакций зависит как от эметогенности режима, так и от эметогенного потенциала последнего введённого цитостатика. Поэтому профилактика тошноты и рвоты должна проводиться с 1-го дня цикла химиотерапии и ещё в течение 2–3 дней после его окончания.
Антиэметики назначают ежедневно (исключение – палоносетрон – через день) на основе эметогенного потенциала цитостатиков, вводимых в тот или иной день.
Выбор противорвотной комбинации осуществляется на основе препарата, обладающего наибольшей эметогенностью.
Антагонист 5-HT3-рецепторов должен быть назначен до первого введения умеренно- или высокоэметогенного препарата.
По данным клинических исследований, при многодневных курсах химиотерапии возможно введение палоносетрона, которое осуществляется через день в 1-й, 3-й, 5-й дни химиотерапии.
Дексаметазон должен быть назначен в 1‑й день для умеренно и высокоэметогенных препаратов внутрь или внутривенно, затем через 2–3 дня после окончания ХТ. Дексаметазон не добавляют к режимам, уже содержащим дексаметазон.
Апрепитант может быть назначен при высокоэметогенной многодневной химиотерапии в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг в 2–5-е дни.

Профилактика и терапия условно-рефлекторной рвоты

оптимальная профилактика тошноты и рвоты при каждом цикле химиотерапии;

бензодиазепины;

психотерапия, гипноз, акупунктура, арт-терапия, системная десенсибилизация.

Общие рекомендации по профилактике тошноты и рвоты на фоне химиотерапии

Принимайте лекарства, которые назначает врач, чтобы предотвратить тошноту и рвоту, даже если вы чувствуете себя хорошо. Лучший способ справиться с тошнотой и рвотой – это предотвратить их.
Не есть и не пить за 1-2 часа до ХТ.
Подождите не менее 1 часа после лечения, прежде чем есть или пить.
Питание 6-7 раз в день маленькими порциями, избегая переполнения желудка.
Пища комнатной температуры.
Исключить пищу со специфическим запахом, молоко, слишком жирную, слишком острую пищу.
Не запивать еду.
Принимать пищу медленно, тщательно перемешивая.
Ешьте и пейте медленно.
Тошноту во время введения ХТ уменьшают: кислые продукты (леденцы Sula), холодные (мороженое), сухие (сухарики, сушки).
На период выведения ХТ лучше снять зубные протезы.
При появлении тошноты – дышите через нос.

Как проводится лечение и профилактика тошноты и рвоты на фоне лучевой терапии?

Тактика зависит от уровня эметогенности.

ВЫСОКИЙ УРОВЕНЬ – профилактика антагонистами серотониновых 5HT3-рецепторов + дексаметазон.

СРЕДНИЙ УРОВЕНЬ – профилактика антагонистами серотониновых 5HT3-рецепторов + оптимально дексаметазон.

НИЗКИЙ УРОВЕНЬ – профилактика или лечение антагонистами серотониновых 5HT3-рецепторов (зофран, латран, навобан, китрил, ондасетрон и т.д.).

МИНИМАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ – лечение антагонистами дофамина.

Для профилактики тошноты и рвоты

Во время еды:

избегать переполнения желудка;
порции должны быть небольшими;
количество приемов пищи частое (6-7 раз);
исключить сладкие блюда и продукты с острым специфическим запахом;
есть медленно;
есть охлажденные продукты.

Между приемами пищи:

в помещении не должно быть «кухонных» запахов;
сосать мятные и кислые леденцы;
держать во рту кусочек льда, ломтик лимона, ананаса, несколько ягод клюквы;
находиться в хорошо проветриваемом помещении;
освоить дыхательную гимнастику;
воду пить за час до еды или между приемами пищи;
после еды желательно отдохнуть, не поворачиваться на живот в течение 2-х часов;
чаще полоскать рот отварами трав (с мятой, эвкалиптом), с подкисленной лимоном водой.

Реабилитация при тошноте и рвоте

Выполнение комплекса ЛФК с включением дыхательной гимнастики помогает контролировать тошноту/рвоту на фоне ХТ.

Включение в комплекс ЛФК элементов йоги и Тай Чи также помогают в контроле тошноты/рвоты

Психологическая реабилитация с элементами релаксации эффективны в лечении и профилактике тошноты/рвоты на фоне ХТ.

Психологическая реабилитация в сочетании с медикаментозной коррекцией незаменима в лечении условно-рефлекторной рвоты.

https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2016/33.pdf
https://www.russcpa.ru/UserFiles/File/18koroleva.pdf
http://rassc.org/ru/oslozhneniya/toshnota-i-rvota/48-pathophysiology-of-chemotherapy-induced-nausea-and-vomiting
http://rassc.org/ru/oslozhneniya/toshnota-i-rvota/49-profilaktika-toshnoty-i-rvoty-v-onkologii
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/nausea/nausea-pdq
https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/physical-side-effects/nausea-and-vomiting/nausea-and-vomiting.html