Гепатотоксичность на фоне системного лечения

Печень – один из органов, который первым страдает от лекарственной терапии, но способен к самовосстановлению. Уменьшение массы действующих клеток даже на 40–50% может не вызывать значимых изменений биохимических печеночных тестов, которые являются главными индикаторами острого повреждения печени.

Проявления гепатотоксичности могут наблюдаться как в 1-й день приема препарата, так и спустя несколько месяцев после начала лечения!

Какие препараты вызывают гепатотоксичность?

Циклофосфамид, Ифосфамид, Хлорамбуцил, Дакарбазин, Бусульфан, Цитарабин, Гемцитабин, 5-Фторурацил, Метотрексат,  Цисплатин,  Карбоплатин, Оксалиплатин, Таксаны (Паклитаксел, Доцетаксел, Абраксан), Моноклональные антитела ( Трастузумаб (HER2), Ритуксимаб (CD20), Ибритумомаб (CD20), Цетуксимаб (C225), Гемтузумаб (CD33)), Винкристин, Винбластин, Винорельбин, Доксорубицин, Эпирубицин, Идарубицин, Даунорубицин, Топотекан, Иринотекан, Дазатиниб, Эрлотиниб, Иматиниб, Ламатиниб, Сорафениб.

Какие основные пути развития гепатотоксичности?

• Токсический путь. Цитостатик может обладать прямой и непрямой гепатотоксичностью.
• Индивидуальная непереносимость лекарственного препарата и может быть обусловлена либо развитием иммуноопосредованных реакций на препарат, либо врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в его метаболизме.

До 90% проявлений гепатотоксичности включают в себя:

• острый гепатоцеллюлярный гепатит;
• острый холестатический гепатит;
• смешанный гепатит.

Что увеличивает риск развития гепатотоксичности?

• Имеющиеся заболевания печени до начала  лечения.
• Женский пол. У женщин по неизвестным причинам развитие осложнения наблюдается значительно чаще, чем у мужчин.
• Пожилой возраст.
• Генетические особенности.
• Алкоголизм, табакокурение.
• Ожирение.

Как гепатотоксичность классифицируется?

Классификация по течению процесса

• Острое повреждение печени – изменения печеночных тестов нормализуются менее чем за 3 мес.
• Хроническое повреждение печени – изменения печеночных тестов нормализуются более чем за 3 мес.

Классификация по преобладающим лабораторным показателям

• гепатоцеллюлярный тип (встречается в 2/3 случаях)
• холестатический
• смешанный.

Основные симптомы гепатотоксичности

Острое повреждение печени

• Гепатоцеллюлярный вариант: слабость, лихорадка, озноб, анорексия, тошнота, рвота. В более поздний период может появляться желтушность кожи и слизистых оболочек с потемнением мочи, увеличением размеров печени и ее болезненностью.
• Холестатический вариант: кожный зуд, выраженная желтуха, тошнота, стеаторея (выделение избыточного количества жира с каловыми массами), гепатомегалия (увеличение размеров печени).
• Смешанный вариант: сочетание симптомов гепатоцеллюлярного и холестатического типов повреждения.

При наличие аутоимунного компонента поражения возможно появление сыпи, гепатомегалии (увеличения печени), спленомегалии (увеличение селезенки), лихорадки, лимфоаденопатии (увеличение л/узлов), эозинофилии (увеличение количества эозинофилов крови). Часто развиваются асцит (скопление жидкости в животе), кровотечение из варикознорасширенных вен пищевода, печеночная энцефалопатия.

Хроническое повреждение печени

• неспецифичные симптомы в виде тошноты, потери аппетита, абдоминального дискомфорта с незначительными изменениями лабораторных тестов.

Что такое энцефалопатия и как она проявляется?

Печеночная энцефалопатия является нарушением функции мозга, вызванным печеночной недостаточностью; она проявляется в виде широкого спектра неврологических или психиатрических нарушений, начиная от субклинических изменений и вплоть до комы.

Признаки печеночной энцефалопатии:

• повышенная возбудимость, беспокойство, агрессия, нарушение координации, в некоторых случаях возникает эйфория, галлюцинации, судороги, после периода нервного возбуждения происходит спад. Больной становится вялым, сонным, впадает в угнетенное состояние, отмечается исчезновение рефлексов, нарушается сознание.

При появлении любых из вышеперечисленных симптомов или их комбинации необходимо срочно сообщить о них лечащему врачу!

Как проводится диагностика гепатотоксичности?

• Осмотр.
• Лабораторная диагностика: биохимическое исследование крови (АСТ, АЛТ, ЛДГ,  ГГТП, ЩФ, общий билирубин, прямой билирубин, альбумин) для определения типа повреждения печени (гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный).
  Исключение поражения печени другого генеза: серологическая диагностика вирусных гепатитов (Anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HCV, HCV RNA), вирус гепатита Е, цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, серологическая диагностика аутоиммунных гепатитов (антитела к гладким мышцам, антинуклеарные антитела, уровень Ig G), определение уровня церулоплазмина, серологическая диагностика первичного билиарного цирроза (выявление антимитохондриальных антител).
• Инструментальные методы: УЗИ органов брюшной полости обязательно всем лицам. МРТ или эндоскопическая холангиография (у пациентов с холестатическим типом поражения печени).
• Биопсия: золотым стандартом диагностики гепатотоксичности является прижизненное гистологическое исследование печени.

Как проводится профилактика гепатотоксичности на фоне системного лечения?

• тщательное соблюдение кратности, длительности приема и доз препарата,
• своевременное уменьшение дозы при развитии гепатотоксичности;
• мониторирование биохимических показателей крови в процессе ХТ при наличии у пациента факторов риска и при назначении препарата с потенциальным гепатотоксическим действием;
• минимизирование употребления алкоголя,
• лечение сопутствующих заболеваний (гипотиреоз, сахарный диабет и др.)

Лечение гепатотоксичности

Тактика лечения определяется только лечащим врачом!

Во всех случаях гепатотоксичности наиболее эффективной лечебной мерой является отмена препарата! При этом вопрос рассматривается индивидуально. При тяжелом быстро прогрессирующем течении заболевания такой вопрос не стоит. В остальных случаях единая точка зрения относительно тактики лечения пациентов отсутствует.

Препараты, требующие обязательного уменьшения дозы:  доцетаксел, эрлотиниб, гемцитабин, иматиниб, иринотекан, паклитаксел, сорафениб, топотекан, винорельбин

Медикаментозная коррекция

• Эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале форте, Эссливер форте). Ранее широко назначались.  Однако современная медицина не подтверждает эффективности препаратов фосфолипидов. Европейская ассоциация изучения печени и Американская ассоциация изучения болезней печени не рекомендуют применять эти средства.
• Глюкокортикостероиды. Назначение кортикостероидов считается оправданным при наличии у пациентов признаков  аутоимунной реакции  (сыпь, лихорадка, эозинофилия), хотя их эффективность в этой ситуации на сегодняшний день остается недоказанной.
• Урсодезоксихолевая кислота – препарат гидрофильных желчных кислот, широко применяется при заболеваниях печени, протекающих с синдромом холестаза, так как оказывает цитопротективное и желчегонное действие.
• Холестирамин и колестипол.  Данные препараты, поступая в тонкую кишку, образуют невсасывающиеся комплексы с желчными кислотами, таким образом выводя из организма. При холестатическом типе позволяет уменьшить интенсивность кожного зуда и желтухи.
• Гептрал может быть рекомендован в качестве сопроводительной терапии при лечении гепатотоксичности, возникшей в процессе проведения цитостатической ХТ. Исследования из Китая, Италии и РФ показали, что препарат эффективен в лечении и профилактике гепатотоксичности на фоне ХТ. Также данный препарат включен в рекомендации RUSSCO, RASCC (Общество Поддерживающей Терапии в онкологии), АОР (Ассоциация Онкологов России) по лечению и профилактике гепатотоксичности.

В последнее время много исследований в РФ проводятся по применению препарата Ремаксол в лечении гепатотоксичности. По словам исследователей, его вводят только внутривенно капельно в течение 3-12 дней в зависимости от тяжести заболевания. По данным исследований, препарат показал отличные результаты.

В зависимости от состояния, возможно назначение инфузионной терапии.

https://www.cancer.ca/en/cancer-information/diagnosis-and-treatment/managing-side-effects/liver-problems/?region=on
https://internist.ru/publications_test/detail/profilaktika-i-lechenie-gepatotoksichnosti,-inducirovannoy-protivoopuholevym-lecheniem.-rekomendacii-russco/
https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2016/37.pdf
http://rassc.org/ru/recommendations/pochechnye-i-pechenochnye-oslozhneniya
https://docplayer.ru/104901604-Klinicheskie-rekomendacii-po-korrekcii-gepatotoksichnosti-inducirovannoy-protivoopuholevoy-terapiey.html