Фертильность женщины на фоне лечения опухолевой патологии

Благодаря совершенствованию системного лечения выживаемость онкологических пациентов неуклонно растет. При этом рак выявляется у все более  молодого контингента. В связи с этим все больше актуальным становится вопрос о сохранении фертильности. Фертильность – это способность половозрелого организма производить жизнеспособное потомство. Противоположно понятию «бесплодие» «стерильность».

Влияние лечения рака на репродуктивную функцию женщины

Некоторые лекарства, которые применяются во время химиотерапии, разрушают яйцеклетки. Это может привести к наступлению бесплодия после лечения.

Количество утраченных яйцеклеток зависит от вида пройденного лечения и возраста на момент его прохождения. Чем старше женщина, тем меньше у нее яйцеклеток, поэтому утрата яйцеклеток с большей вероятностью повлияет на ее репродуктивную функцию. Такая утрата яйцеклеток в яичниках в результате химиотерапии может «состарить» яичники; при этом шанс забеременеть снижается так же, как это происходит при естественном старении. Некоторые женщины теряют так много яйцеклеток, что становятся бесплодными, и у них начинается менопауза сразу же после лечения.

У некоторых женщин после лечения все еще остаются яйцеклетки, и их менструальные циклы продолжаются. Тем не менее, из-за потери яйцеклеток бесплодие и менопауза могут наступить у них в более раннем возрасте. Это сокращает период времени, в течение которого женщина может забеременеть.

У некоторых женщин менструальные циклы продолжаются без какого-либо влияния на репродуктивную функцию.

Лучевая терапия области таза или всей брюшной полости (живота) разрушает яйцеклетки так же, как и химиотерапия. Она может повредить матку, вызвав фиброз (рубцевание).

Женщины, получающие высокие дозы облучения в области матки, не смогут забеременеть. 

Женщины, получающие более низкие дозы облучения в области матки, могут забеременеть, однако возможно, что их матка не сможет расшириться в полном объеме по мере роста плода. У таких женщин более высока вероятность выкидыша (когда беременность прекращается самопроизвольно) или преждевременных родов.

В ходе хирургических операций на органах таза могут быть удалены или повреждены структуры репродуктивной системы, например яичники и матка. В зависимости от масштаба хирургического вмешательства это может влиять на способность женщины забеременеть или выносить ребенка.

Хирургические операции на головном мозге или лучевая терапия головного мозга могут сказаться на функционирвоании гипофиза, который вырабатывает гормоны, стимулирующие созревание яйцеклеток и овуляцию. В этом случае яйцеклетки в яичниках не повреждаются. Существуют лекарства, которые могут заменить такие гормоны и помочь забеременеть.

Из-за того, что на репродуктивную функцию может влиять множество факторов, сложно предсказать, как лечение отразится именно на каждой конкретной пациентке. Никто не предскажет наверняка, у кого сохранится способность забеременеть после окончания лечения, а у кого нет. Также никто не может точно знать, как долго у женщины будет сохраняться способность к деторождению после лечения.

Женская фертильность после комбинированного лечения зно

Как влияет химиотерапия на фертильность?

Химиотерапия может значительно повредить, а в некоторых случаях даже уничтожить яйцеклетки в яичниках, что приводит к нарушениям овариальной функции вплоть до аменореи (прекращении менструации). В случае лучевой терапии может иметь место прямое повреждающее действие на матку и придатки, что нарушает возможность вынашивания беременности. К сожалению, бесплодие после химиотерапии у женщин среднего репродуктивного возраста наблюдается в 30-70% случаев.

При частичном повреждении яичников овуляторная функция восстанавливается после окончания лечения, но отличается меньшей продолжительностью.

Если же на фоне химиотерапии менструация полностью прекратилась, то это может в конечном итоге привести к атрофии яичников.

Не у всех женщин, получающих химиотерапию или лучевую терапию отмечается нарушение фертильности. В случае химиотерапии это зависит от дозы препаратов, их вида. В случае лучевой терапии – от дозы и области облучения.

При использовании каких препаратов чаще возникает аменорея (прекращение менструации)?

Высокий риск (> 80% женщин) - СMF, CEF, CAF 6 курсов у женщин ≥ 40 лет; Циклофосфамид 5 г/м² у женщин ≥ 40 лет; Циклофосфамид 7,5 г/м² у женщин < 20 лет; режимы, включающие прокарбазин — MOPP, MVPP, COPP, ChIVPP, ChIVPP/EVA, BEACOPP, MOPP/ABVD, COPP/ABVD.

Средний риск (30–70% женщин): СMF, CEF, CAF 6 курсов у женщин 30–39 лет; АС у женщин ≥ 40 лет.

Низкий риск (менее 20% женщин): СMF, CEF, CAF 6 курсов у женщин < 30 лет; АС у женщин 30–39 лет; Неалкилирующие химиопрепараты, ABVD, CHOP, COP; антрациклин + цитарабин.

Влияние на фертильность крайне мало: метотрексат + фторурацил; винкристин (совместно с другими препаратами).

Риск не оценен: паклитаксел, доцетаксел (таксаны в АС протоколах); оксалиплатин; иринотекан; бевацизумаб; цетуксимаб; трастузумаб; эрлотиниб; иматиниб.

Как влияет лучевая терапия на фертильность?

При облучении области малого таза, паховых и подвздошных областей почти в 100% случаев возникает аменорея и посткастрационный синдром (преждевременная менопауза, индуцированная лучевой терапией). Влияние лучевой терапии на фолликулярный аппарат яичников является дозозависимым: чем выше доза, тем выше вероятность развития данных осложнений.

По данным исследований, разрушение 50% примордиальных фолликулов происходит при облучении в дозе 4 Гр, а доза 5 – 20 Гр достаточна для полного повреждения функции яичников независимо от возраста пациентки. Для возникновения дисфункции матки достаточно дозы 14 – 30 Гр.

Как защитить фертильность при лучевой терапии?

• Экранирование яичников или матки во время лучевой терапии. Во время сеанса лучевой терапии на область проекции органов малого таза накладывают  специальный свинцовый фартук, который не пропускает облучение во время терапии.  Таким образом фартук покрывает и защищает органы, чтобы они не были повреждены излучением.
• Перемещение (транспозиция) яичников.   Во время лучевой терапии в зону облучения, помимо основного злокачественного, попадают также и яичники, что и вызывает их повреждение ионизирующей радиацией.

Впервые транспозиция яичников при раке шейки матки была выполнена в 1958 году. Операция в настоящее время проводится, как правило, лапароскопически. Яичники «переставляются» за пределы поля облучения и фиксируются  в брюшной полости по бокам от толстой кишки, что снижает дозу облучения, направленную на яичники. Лапароскопическая транспозиция яичников является малотравматичной операцией, позволяющей пациентке быстро активизироваться, выписаться из стационара и приступить к основному этапу лечения (лучевой терапии) основного заболевания.

Транспозиция яичников показана женщинам репродуктивного возраста перед проведением лучевой терапии на органы малого таза. Показания к транспозиции яичников:

• рак шейки матки IА1 – IIА2 стадий (во время радикальной гистерэктомии);
• местнораспространённый рак шейки матки IIВ – IVА стадий;
• рак влагалища;
• рак вульвы;
• рак прямой кишки и ректосигмоидного перехода;
• саркомы и лимфомы области таза.

Противопоказания для транспозиции яичников:

• патология яичников (опухоли и кисты);
• высокий риск метастазирования опухоли в яичники (при раке шейки матки риск достаточно низкий, составляет 1 %, при раке тела матки – 10 %);
• исходно низкая функция яичников (по данным лабораторного обследования и УЗИ малого таза).

Каковы варианты создания семьи ?

• естественное зачатие;
• стимуляция яичников в сочетании с внутриматочным осеменением или экстракорпоральным оплодотворением;
• использование собственных замороженных яйцеклеток или эмбрионов;
• использование донорских яйцеклеток или эмбрионов;
• суррогатное материнство через гестационного носителя;
• усыновление/удочерение.

Естественное зачатие

Некоторые женщины могут забеременеть без медицинской помощи. Если вы пытаетесь забеременеть, и спустя 3-6 месяцев ваши попытки остаются безуспешны, запишитесь на прием к эндокринологу-репродуктологу для обследования. Исходя из результатов обследования, репродуктолог скажет, сможете ли вы зачать естественным образом, или вам следует рассмотреть другие варианты рождения ребенка.

Стимуляция яичников

На второй день менструального цикла начинаются ежедневные инъекции (уколы) гормонов в течение примерно 10 дней. Это стимулирует созревание группы яйцеклеток в яичниках. В течение этого периода, примерно через день необходимо приходить на прием к врачу для взятия крови на анализ и проведения ультразвуковых исследований. Как только яйцеклетки созреют, лечение продолжится одним из двух способов:

• Внутриматочная инсеминация (искусственное осеменение).  Врач возьмет порцию спермы у партнера или у донора и поместит ее в матку в период овуляции, чтобы увеличить шансы оплодотворения яйцеклетки.
• Экстракорпоральное оплодотворение. Яйцеклетки извлекаются из организма и оплодотворяются в лаборатории. Этот процесс проходит в несколько этапов:
1. Забор яйцеклетки. Манипуляция выполняется под внутривенным наркозом и занимает от 10 до 20 минут. Зрелые яйцеклетки забираются из яичников тонкой иглой через стенку влагалища.  
2. Оплодотворение. В лабораторных условиях яйцеклетки оплодотворяются сперматозоидами.  Не все яйцеклетки оплодотворятся, и не из всех оплодотворенных яйцеклеток сформируются эмбрионы. Следовательно, чем больше яйцеклеток, тем выше шанс на успех. Оплодотворенные яйцеклетки хранятся в лаборатории в течение 3-5 дней, чтобы убедиться, что они начали делиться и образовывать здоровые эмбрионы.
3. Трансплантация эмбрионов. Один или несколько эмбрионов помещаются в в матку при помощи очень тонкого катетера (гибкой трубки), который пропускают через влагалище и шейку матки. Обычно это происходит в смотровом кабинете, без наркоза. Остальные эмбрионы можно заморозить и хранить для дальнейшего использования. Плюсы: независимость женщины от наличия спермы донора или партнера. Минусы: необходимо стимулировать суперовуляцию, что в случае гормонозависимых опухолей может оказаться небезопасным, а также прибегать к отсрочке химиотерапии.
   В последнее время, чтобы избежать суперстимуляции, выполняют сбор незрелых ооцитов и созревание их in vitro (в пробирке).
   Плюсы: не требуется стимуляция суперовуляции, отсрочка начала терапии, постоянный партнер-донор спермы. Незрелые клетки лучше переносят криоконсервацию.

Использование собственных замороженных яйцеклеток или эмбрионов

Если  не удается забеременеть естественным образом или посредством стимуляции яичников, а перед началом лечения были заморожены яйцеклетки или эмбрионы, то их можно использовать, чтобы попытаться забеременеть. Этот процесс происходит в несколько этапов:

1. Проводится  гормонотерапия  в течение 2-3 недель, чтобы подготовить внутреннюю поверхность матки к имплантации эмбриона. Этот процесс называют предварительной подготовкой.
2. Вместе с врачом решается, какое количество эмбрионов нужно перенести, и это количество эмбрионов размораживается. Если были заморожены яйцеклетки,  они размораживаются и оплодотворяются спермой партнера или донора, и из них формируются эмбрионы.
3. Один или несколько эмбрионов переносятся в матку при помощи очень тонкого катетера, который пропускают через влагалище и шейку матки.
4. Если эмбрион имплантируется, гормонотерапия продолжается течение нескольких месяцев для поддержания беременности.

Криоконсервация эмбрионов в настоящее время является золотым стандартом сохранения фертильности у онкологических больных. Минусы: получение достаточного числа эмбрионов требует иногда 2-3 месяцев – 2-3 циклов стимуляции овуляции, что вынужденно отодвигает начало лечения. Необходимо также наличие постоянного партнера-донора спермы. Успех процедуры зависит от возраста пациентки и от конечного числа замороженных эмбрионов.

Также в последнее время используют криоконсервацию ткани яичника. Это перспективный метод для онкологических больных, но он пока находится на этапе разработки. Плюсы: он прост в исполнении, нет необходимости стимулировать овуляцию, нет задержки в лечении. Забор ткани яичника выполняют лапароскопически под общей анестезией. Затем тонкие срезы ткани замораживают, после размораживания их пересаживают в другой орган, или яичник.

Существует и медикаментозный метод – применение агонистов ГнРГ (гозерелин, трипторелин и т.д). Они подавляют активность гипофиза и выработку ФСГ и ЛГ, за счет чего снижается уровень эстрогенов и прогестинов в плазме, опосредованно подавляя функцию яичников – тогда снижается число зреющих фолликулов, и аменорея вследствие проведенной химиотерапии отмечается реже. Препараты назначают за 2 нед. до начала химиотерапии.

Использование донорских яйцеклеток

Если не удается забеременеть естественным образом или посредством стимуляции яичников, но перед началом лечения яйцеклетки или эмбрионы не были заморожены, то можно использовать яйцеклетки донора. Донорами яйцеклеток обычно выступают молодые женщины, которые хотят помочь другим женщинам создать семью. Доноры в обязательном порядке проходят тщательное обследование, позволяющее убедиться в том, что они физически и эмоционально здоровы. Большинство доноров сохраняют анонимность.

Суррогатное материнство через гестационного носителя

Некоторые женщины после лечения рака не могут выносить ребенка. Это может быть по причине того, что была удалена матка, органы таза были подвергнуты высокой дозе облучения, или беременность является небезопасной в силу других медицинских проблем. В таком случае выносить вашего ребенка может другая женщина. Эмбрионы, которые были заморожены  до лечения, свежие эмбрионы из собственных или донорских яйцеклеток или донорские эмбрионы переносятся в матку суррогатной матери. Она не будет иметь генетического родства с ребенком.

Беременность после лечения рака

Большинству женщин советуют не планировать беременность сразу же после лечения. Для этого есть несколько причин:

• Если проводилась лучевая терапи области таза, некоторые созревающие яйцеклетки могли быть повреждены в ходе лечения. Чтобы полностью «очистить» яичники, потребуется около 1 года.
• Организму необходимо восстановиться после лечения, чтобы выдержать беременность.
• Если беременность наступит в период наибольшего риска раннего рецидива (возвращения рака), врачи не смогут контролировать состояние при помощи определенных методов исследования или сканирования.

Большинству женщин советуют подождать как минимум 1-3 года после окончания лечения рака, прежде чем начинать попытки забеременеть. Несмотря на то, что у многих женщин не возникнет проблем с беременностью после лечения рака, некоторые все же попадут в категорию высокого риска из-за возможных запоздалых последствий лечения.

• Некоторые виды химиотерапии и лучевой терапии могут сказаться на работе сердца, легких, почек или печени. Беременность предъявляет повышенные требования к организму, которые могут поставить под угрозу здоровье.
• Некоторые виды лечения могут сказаться на способности вырабатывать определенные гормоны. Возможно, придется прибегнуть к гормонозаместительной терапии, чтобы забеременеть и выносить ребенка.
• Если была проведена лучевая терапия органов таза, могут быть рубцы в матке. В зависимости от того, какой дозе облучения была подвергнута матка, может нарушиться функция вынашивания ребенка, либо может возникнуть угроза выкидыша или преждевременных родов.

https://rosoncoweb.ru/library/treatment/esmo2010/pregnancy.pdf
https://practical-oncology.ru/articles/589.pdf
https://www.mskcc.org/cancer-care/patient-education?q=&hPP=10&idx=msk_patient_education&p=3
https://www.mediasphera.ru/issues/onkologiya-zhurnal-im-p-a-gertsena/2018/1/12305218X2018011068
https://www.ajmc.com/newsroom/2018-asco-guideline-update-fertility-preservation-in-patients-with-cancer
https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(18)30435-7/pdf
https://www.rogelcancercenter.org/living-with-cancer/treatment-choices/what-cancer-patients-should-know-about-preserving-fertility
https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/physical-side-effects/fertility-and-sexual-side-effects/fertility-and-women-with-cancer.html